Sinh ra trong một gia đình nho học, lại nổi tiếng là thần đồng ngay từ nhỏ, nhưng thi mấy lần ông đều không đỗ. Mãi đến khi 36 tuổi, ông mới thi đỗ Tú tài vào năm Thiệu Trị thứ 3 (1843), rồi đỗ Phó bảng trong kỳ thi Hội vào năm Tự Đức thứ 4 (1851), khi ấy ông đã 44 tuổi.
Mùa hè năm ấy (1851), Vũ Duy Thanh lại đỗ “Đệ nhất giáp cát sĩ cập đệ đệ nhị danh”. Vì lệ thi cử nhà Nguyễn không lấy Trạng nguyên, chỉ có Bảng nhãn là cao nhất, bởi vậy ông còn được coi như là “Trạng”, và được gọi là Trạng Bồng.
Sau đó, ông được bổ làm Thị độc trong Hàn lâm viện, sau được đổi qua Viện Tập hiền, làm Quốc tử giám Tư nghiệp, rồi thăng Tế tửu (tương tự như chức Hiệu trưởng trường Đại học ngày nay), cho đến lúc mất.
Ở Quốc Tử giám, ông chú trọng việc đào tạo nhân tài. Bởi vậy ông đã dâng lên vua Tự Đức bản sớ xin chấn chỉnh việc giáo dục.
Ngoài giáo dục, ông còn dâng sớ đề nghị triều đình cải cách công tác quốc phòng, kinh tế rất sâu sắc... Ngay cả khi lâm trọng bệnh, ông vẫn còn để lại một bài trần tình đề nghị triều đình chỉnh đốn nhiều mặt để đối phó với tình hình chính trị, xã hội bấy giờ, khi mà thực dân Pháp đã trực tiếp xâm phạm bờ cõi Việt Nam.
Những quan điểm thẳng thắn ấy đã tạo cho Vũ Duy Thanh những uy tín trong triều đình, người ta không chỉ nể ông là người học rộng, hiểu nhiều mà còn khâm phục ông về tư chất của một vị quan bộc trực thẳng thắn.
Tháng 9 năm 1858, quân Pháp nổ súng xâm lược bán đảo Sơn Trà (Đà Nẵng), ông đã dâng sớ xin quyết đánh.
Thấy đối phương có tàu chiến và đại bác, ông đã dày công nghiên cứu binh thư, tìm phương sách chống lại. Theo tài liệu thì ông đã dành một phần lương bổng để mua vật liệu chế mẫu tàu “hỏa công thủy chiến”, nhưng việc chưa xong thì ông mất.
Cũng như nhiều trí thức phong kiến khác trong lịch sử Việt Nam, ngoài những công việc quan trường thường nhật, ngoài những công việc chăm lo sự nghiệp giáo dục trong tư cách là một công bộc mẫn cán. Chắc chắn Vũ Duy Thanh còn có những khoảng riêng tư để biên soạn trước tác, xướng hoạ thi phú.